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抗體偶聯(lián)藥物(ADC)

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)是由與生物活性細胞毒性有效載荷連接的抗體組成的復雜分子。ADC 結合了抗體的靶向能力以及細胞毒性藥物的腫瘤殺傷能力??贵w將自身附著在腫瘤細胞表面的抗原上。抗體與目標蛋白(抗原)之間的生化反應在腫瘤細胞中觸發(fā)信號,然后腫瘤細胞將抗體和連接的細胞毒素一起吸收或內化。內化后,細胞毒素會殺死腫瘤。這種靶向功能限制了副作用,并提供了比其它化學治療藥物更寬的治療窗口。

 

ADC由3部分組成:提供ADC靶向并可能引發(fā)治療反應的抗體、引發(fā)所需治療反應的有效載荷以及將有效載荷連接到抗體上的連接子。許多抗腫瘤 ADC的有效載荷是基于天然產物的分子,其中一些與它們的靶點進行共價相互作用。常見的有效載荷包括微管蛋白抑制劑單甲基奧瑞他汀 A MMAE和單甲基奧瑞他汀 F MMAF、 DNA 結合劑卡奇霉素和拓撲異構酶 1 抑制劑 SN-38,以及糖皮質激素受體調節(jié)劑 (GRM)。除了小分子有效載荷外,也有研究探索了諸如siRNA的應用。

 

對于連接子,其需確保細胞毒性有效載荷在到達目標細胞之前盡可能少的脫落,從而提高安全性并限制劑量,其包括可切割和不可切割兩類,兩者在臨床前和臨床試驗中已被證明是安全的。不可切割的連接子會將藥物保持在細胞內,當整個ADC進入目標細胞后,抗體被降解為氨基酸,由此產生的氨基酸、連接子和細胞毒性藥物復合物被認為是活性藥物。而可切割的連接子會被目標細胞中的酶分離。然后,細胞毒性有效載荷可以從靶細胞中逃脫,并在稱為“旁觀者殺傷”的過程中攻擊相鄰細胞。對于后者,目前正在開發(fā)的另一種類型是在細胞毒素和切割位點之間添加一個額外的分子,這將能夠在不改變裂解動力學的情況下創(chuàng)建具有更大靈活性的 ADC。

 

ADC設計中的一個重要參數(shù)是DAR,即藥物與抗體的比率,表示有效載荷在 ADC 上的負載水平,其對產品的效力、安全性等有顯著的影響。而隨著各種新型抗體源性替代產品的出現(xiàn),現(xiàn)在出現(xiàn)了新的ADC概念,即Anything-Drug Conjugates,其可包括各種較小的抗體片段,如雙體抗體、Fab、scFV以及雙環(huán)肽等。

 

除了制備ADC各組成部分的考量外,在其生產中的一個重要步驟是連接子-有效載荷與抗體的偶聯(lián)。有多種方法可用于連接子-有效載荷與抗體的偶聯(lián),包括完全半胱氨酸偶聯(lián)、鏈間二硫鍵還原后的半胱氨酸偶聯(lián)、通過引入諸如非天然氨基酸等的位點特異性偶聯(lián)、于引入底物序列的位點特異性酶促偶聯(lián)。

 

與抗體生產相比,ADC結構的復雜性使其開發(fā)和生產更具挑戰(zhàn)性,必需仔細選擇純化技術,以去除游離的連接子-有效載荷以及聚體等雜質。TFF是去除抗體樣品中小分子雜質的常用技術,如穩(wěn)定劑。TFF也可用于將起始緩沖液置換為適合偶聯(lián)反應的溶液??贵w修飾以及之后的偶聯(lián)步驟獲得初步的粗ADC溶液,可通過TFF或其與適當層析步驟的結合來進行純化。通常,為簡化操作和提高收率,可能會選擇單個TFF步驟,但由于非理想DAR物質的存在,同時也為達到目標純度要求,ADC的工業(yè)化純化通常會要求使用層析步驟,而適當層析模式的選擇,是ADC純化的主要挑戰(zhàn)之一。例如,由于共價偶聯(lián)的疏水性連接子-藥物,相比原始抗體,ADC會具有不同的理化特性,因此疏水作用層析被探索用于分離此類混合物,體積排阻層析也被試驗用于去除載荷等非蛋白質雜質以及聚體。此外,離子交換和羥基磷灰石等復合模式層析也有報道用于ADC的純化。

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